חוקרים גילו ליקוי יסודי בתהליך הפיתוח של תרופות לסרטן, ומצאו שיטה לתקנו

מחקר שהוביל מדען ישראלי חשף פגם יסודי בתהליך הפיתוח של תרופות לסרטן, והציע שיטה וכלי מחקרי כדי לתקן זאת. לפי מאמר שיתפרסם בשבוע הבא בשער כתב העת Nature, תרביות של תאים סרטניים, שעליהם מתבססים חוקרי סרטן לבדיקת תרופות בפיתוח, לעתים אינן מייצגות נאמנה את הגידולים הסרטניים שבהם החוקרים מעוניינים לטפל. 

הממצאים יכולים להסביר כיצד תרופות שמצליחות במעבדה נכשלות בשלבי הניסויים הקליניים, ולהיפך. לדברי החוקרים, החשיבות של התגלית לחקר סרטן עצומה, וצפויה לאפשר לחוקרי סרטן בכל העולם ״לדבר באותה השפה״ ולמקד את המחקר בכיוונים מבטיחים יותר להבנה וריפוי של המחלה.

המחקר נערך על ידי צוות חוקרים ממכון ברוד (The Broad Institute) — גוף לחקר גנטיקה המשותף לאוניברסיטאות הרווארד ו-MIT העוסק בחקר גנטיקה. המחקר נערך במעבדתו של פרופ׳ טוד גולוב, ראש תוכנית הסרטן במכון, ובהובלתו של ד"ר אורי בן-דוד, חוקר ישראלי בן 35, במסגרת מחקר הפוסט-דוקטורט שלו במכון ברוד.

המחקר מתמקד במה שנחשב לעמוד השדרה של חקר הסרטן — גידול דגימות של תאי סרטן בתרבית, המוכרים בשם "קווי תאים" (Cell Line). מדובר בתאי סרטן שמקורם בגידולים של חולים, שמהם הופקו תאים בעלי יכולת לגדול ללא הגבלה. כאשר מדענים מנסים לפתח טיפולים לסוגי סרטן שונים, הם מנסים אותם בתחילה על אותם קווי תאים.

"קווי התאים זו מערכת מאד בסיסית — הלחם והחמאה של פיתוח התרופות. כשאתה רוצה לעשות ניסויים בתאי סרטן מאדם אתה חייב להשתמש במודל מהימן ויציב לאורך זמן ובקנה מידה רחב", אמר בן-דוד בשיחה עם "הארץ". לאורך השנים, מדענים סברו כי קווי התאים היוו ייצוג נאמן של הגידול הסרטני ממנו הופקו, בעוד הם ממשיכים לגדול ולהתחלק בתרביות מעבדה. "רוב הקהילה המדעית עובדת על כמה מאות קווי תאים שהופקו מאז שנות השבעים, וההנחה היא שהם יציבים לאורך זמן".

• פריצת דרך בחקר הסרטן: 94% הצלחה בניסוי חדש בקרב חולים
• מדוע ניצולי סרטן מסוימים עלולים לחלות בו שוב, במקום אחר בגוף
• חולי הסרטן לא תמיד יודעים שיש להם סיכוי להציל את עצמם

כעת מסתבר שלא כך הדבר. במאמר מדגימים החוקרים שבזמן גידול קווי התאים במעבדה הם ממשיכים להשתנות מבחינה גנטית, לפתח מוטציות שונות, ומכאן משתנה גם האופן שבו הם מגיבים לתרופות.

החוקרים החלו לחשוד שקווי תאים אלה מתפתחים באופן שונה כאשר הם ביצוע ריצוף גנטי ל-106 קווים משני מאגרים שונים של קווי תאים המשמשים לניסוי תרופות סרטן. הקווים היו אמורים להיות זהים מבחינה גנטית בשני המאגרים, אך הצוות מצא שונות רבה ביניהם: כחמישית מהמוטציות הגנטיות נמצאו רק באחד מן המאגרים אך לא בשניהם.

במסגרת המחקר אספו החוקרים עשרות גרסאות של קווי התאים הפופולריים ביותר של סרטן השד וסרטן הריאות — שני סוגי סרטן בולטים במיוחד במחקר ובתעשיית התרופות — מעשרות מעבדות ברחבי העולם. בשלב השני ביצעו החוקרים אפיון של רצפי הדנ"א, ואפיון דפוסי הביטוי של הגנים של כל אחד מהם. לאחר מכן חשפו אותם למאות תרופות לסרטן. בשלב הסופי ביצעו החוקרים ניתוח מדוקדק של ההבדלים הגנטיים והבדלי התגובה לתרופות בין קווי התאים השונים.

"גילינו שכ-75% מהמוטציות הגנטיות שנמצאו בכל אחד מקווי התאים — לא הופיעו בכל הגרסאות", אמר בן דוד, "מתברר שיש לתאים הללו חיים משל עצמם והם הולכים ומתרחקים מהגידול המקורי ככל שעובר הזמן", אמר בן-דוד, "אנחנו מראים במחקר שלנו שהם הרבה פחות יציבים ממה שנהוג היה לחשוב ושחוסר היציבות הזה משמעותי מאוד לתפקוד שלהם ולשימוש המחקרי בהם", אמר.

החוקרים סבורים כי השוני הרב בין תרביות התאים נעוץ בתהליכי התפתחות ושינוי של התאים לאחר שהוצאו מגוף החולה והועברו למעבדה. "אנחנו מראים שכיוון האבולוציה הוא אחר בקווי התאים ובגידול, מפני שהסביבה של התאים משתנה והם נתונים בתנאים ובלחצים אחרים. בגוף החולה, תאי הגידול מושפעים בין היתר מהאינטראקציה עם מערכת החיסון, ומערכות אחרות. זה אומר שככל שקווי התאים ממשיכים לגדול כך הם מתרחקים יותר מהגידול המקורי ומהווים ייצוג פחות טוב שלו", הסביר.

הרגישות של התאים באה לידי ביטוי לא רק בהשוואה לגידול בגוף החולה כי אם גם בהבדלים בתרביות שהיו זהות, וגודלו במעבדות שונות. לדברי בן-דוד, השונות בין התאים במעבדות שונות עשויה להיות תלויה בגורמים כמו סביבתם, הצפיפות שבה הם מוחזקים, ריכוז החמצן במקום ועוד. "גם אם אלו הבדלים שעל פניו נראים לנו מינוריים, כשהם מתקיימים לאורך זמן רב הם מיתרגמים לשינויים משמעותיים שמשפיעים על התרביות ועל הדינמיקה בין תת-הקבוצות השונות של תאי הסרטן", אמר.

"המסר העיקרי כאן הוא לא שקווי תאים אינם מודל טוב לסרטן, אלא שעלינו להבין טוב יותר את המגבלות שלהם ולעבוד איתם בהתאם", אמר ראש תוכנית הסרטן של מכון ברוד, ד"ר טוד גולוב, בהודעה לעיתונות של המכון. "ההבנה הזו דורשת מאתנו לאפיין באופן גנטי את קווי התאים שלנו הרבה יותר לעומק ממה שמקובל כיום. ויתור על אפיון מעמיק שכזה פשוט אינו אופציה".

הפתרון שמציעים החוקרים הוא להשוות תמיד את קווי התאים למאגרי מידע שאפיינו בשלב מוקדם ובאופן מקיף את התכונות הגנטיות הבולטות שלהם. לצורך כך אף ייסד צוות המחקר פורטל אינטרנט חינמי הזמין גם כאפליקציה, Cell Strainer, אשר נועד לסייע לחוקרים לעשות זאת.

"קווי התאים הם עדיין מודל מאד טוב לחקר הסרטן ולא צריך להפסיק ולהשתמש בו", אמר בן-דוד. "אני חושב שהגילוי הזה מגיע בעידן שבו יש פתרונות טכנולוגיים שיאפשרו לוודא באופן רציף שהתאים שאנחנו עובדים עליהם הם מה שאנחנו חושבים שהם. השיטה שפיתחנו תאפשר לחוקרים להימנע מדיווח על תוצאות שגויות, להסביר הבדלים בין ממצאים של קבוצות מחקר שונות, לחסוך משאבים, ולקדם את חקר הסרטן".