המרכז לאורגנואידים במרכז הרפואי הדסה, הוקם ביוזמת האגף למחקר ופיתוח של הדסה וקרן המחקרים בראשותו של פרופ' איל משעני, ובהובלתן של ד"ר מרים גרינוולד, מומחית בביולוגיה וסקולארית, חוקרת ומרצה באוניברסיטה העברית וראש המרכז לאורגנואידים וד"ר לירון בירימברג-שוורץ, רופאה גסטרואנטרולוגית ילדים החוקרת את מחלת Cystic Fibrosis ומחלות מעיים והמנהלת הקלינית של המרכז. הקמתו התאפשרה באמצעות תרומות למרכז הרפואי הדסה ובתמיכת ארגון נשות הדסה וארגונים ממשלתיים לקידום חקר הסרטן.
מודל חדש לחקר הסרטן
למרות ההתקדמות הניכרת ברפואה מונעת, בפיתוח אמצעי אבחון מוקדם ובפיתוח טיפולים ממוקדים וספציפיים לגידולים סרטניים שונים, מחלת הסרטן נותרה סיבת המוות המובילה בעולם. אחת הסיבות לכך היא העובדה שהמודלים הפרה-קליניים הקיימים לחקר הסרטן אינם משקפים באופן מדויק את המחלה בבני האדם.
ד"ר גרינוולד מסבירה: "בעשורים האחרונים חקר הסרטן התבסס בעיקר על שורות תאים בתרבית דו-ממדית (cell lines), מודלים של גידולים בעכברים מהונדסים גנטית ומודלים של גידולים אנושיים המושתלים בעכברים ללא מערכת חיסונית (patient-derived xenograft). מודלים אלה ללא ספק הובילו להבנה מעמיקה יותר של המנגנונים העומדים בבסיס המחלה ולפיתוח תרופות חדשות, אולם ישנן מגבלות בתרגום הממצאים המתקבלים באמצעות המודלים המסורתיים, לטיפולים בבני אדם. דבר זה נובע מכך שתרביות תאיות מסורתיות נכשלות בשמירה על המאפיינים של גידולים אנושיים ובעיקר על ההטרוגניות שלהם. יתר על כן, מעבר לבעיה האתית שבשימוש בבעלי חיים במיוחד כשרוצים לבחון תרופות, מודל מבוסס על חיות מעבדה כרוך בעלויות גבוהות מאוד, דורש זמן רב וכן לא תמיד מצליח. ברור אפוא, שיש צורך דחוף במודלים חדשים המתגברים על המגבלות של המודלים הקיימים".
"לאורגנואידים יש פוטנציאל להתגבר על מגבלות השיטות הקיימות", מוסיפה ד"ר בירימברג-שוורץ. "שיטת גידול האורגנואידים פותחה בעשור האחרון על בסיס תאי גזע של רקמת המעי במעבדתו של פרופ' הנס קלברס, בהובלתו של ד"ר טושירו סטו. החוקרים מצאו דרך לגדל את תאי הגזע באופן שמצד אחד הם שומרים על התכונות שלהם כתא גזע, ומצד שני הם יכולים להתחלק ולהתמיין לכל סוגי התאים, בדיוק כמו ברקמה המקורית. במהירות רבה שיטה פורצת דרך זו, אומצה לחקר הסרטן, ואורגנואידים ממקור גידולים אנושיים מחוללים מהפך בעולם המחקר. אורגנואידים הם כעת בקדמת המדע הבסיסי והתרגומי בתחום חקר הסרטן ופיתוח תרופות אונקולוגיות".
המרכז לאורגנואידים משתף פעולה עם מספר רב של חוקרים בתחום הסרטן ואונקולוגים במרכז הרפואי הדסה ובאוניברסיטה העברית וכן עם בתי חולים ומרכזי מחקר נוספים.
פנים רבות לגידול
פרופ' תמר פרץ היא אונקולוגית בכירה במרכז הרפואי הדסה, חוקרת סרטן ולשעבר מנהלת מרכז הסרטן במכון שרת. תחום עיסוקה העיקרי הוא סרטן שד ורפואה מותאמת אישית. עד שהתוודתה לאורגנואידים, חוותה תסכול רב מהעובדה שלמרות מאמצים עצומים וכסף רב המושקעים בתחום, עדיין לא ניתן לסייע לחלק מחולי הסרטן והממסד הרפואי נאלץ להסתפק בהארכת חייהם ולא בריפויים.
"סיבה אחת לכך היא העובדה שהגידולים הם רבי פנים, כלומר הטרוגניים. בגידול אחד שהוצאנו יש הרבה מאוד תתי סוגים של סרטן, ופעמים רבות מטפלים בהצלחה בתת סוג אחד, אך נשאר תת סוג אחר שהולך וגדל. בעיה נוספת היא האינטראקציה עם הסביבה. אנחנו מבינים שהגידול לא גדל בחלל ריק ומושפע מאוד מהסביבה בה הוא חי, לטוב ולרע. לאינטראקציה הזו יש חשיבות גדולה והרפואה היומיומית עדיין לא מבינה מספיק את הסביבה ולא יודעת להתייחס אליה בהתאם".
"זו נקודה חשובה", מוסיפה ד"ר גרינוולד, "שיטת גידול האורגנואידים המקורית אינה כוללת את המיקרו סביבה, אך בעזרת גישות חדשות מעולם הביו-הנדסה יש התחדשות והתקדמות בקצב מסחרר מתוך השאיפה להפוך את המודל לדומה במידת האפשר לגידולים המקוריים מהם הופקו, למשל: שילוב תאי מערכת החיסון, כלי דם ופיברובלסטים ואפילו חיידקים, שהם כולם מרכיבים חשובים בסביבת הגידול ומשחקים גם תפקיד מרכזי בתגובה של הגידול לתרופות מסוימות".
מהמעבדה לקליניקה
פרופ' פרץ רואה במודל האורגנואידים פריצת דרך: "מודל תלת ממדי שמדמה את המצב כפי שהוא מופיע בגוף האדם, מתייחס לאפשרויות של המיקרו-סביבה, מאפשר בחינה של מגוון סוגי גידולים וכך עונה על הבעיות. כחוקרת סרטן אני רואה במודל זה כלי מרכזי חשוב ומהימן להמשך המחקר בסרטן, כלי שיאפשר להבין את מבנה התאים, ההשפעה של הסביבה וסריקה של תרופות לחולה סרטן. אפשר לקחת מהחולה את התאים, לגדל אורגנואידים ולנסות שורה של תרופות. יכולה להיות לכך השפעה מיידית על יכולות הטיפול שלנו בסרטן".
ד"ר בירימברג-שוורץ מוסיפה: "אורגנואידים המופקים מהגידול עוזרים בהתאמת הטיפול היעיל ביותר עבור כל חולה סרטן, מצב שיצמצם את סבלם של החולים ויקטין את ההוצאות הכספיות של מערכת הבריאות. בכוחם של האורגנואידים לתת מענה במקומות בהם הטכנולוגיות הקודמות כשלו".
דגימה אחת עולם שלם
את הרקמות האנושיות מקבל המרכז לאורגנואידים מחולים העוברים ביופסיות או ניתוחים, בהסכמתם. דבר זה מתאפשר בזכות שיתוף פעולה הדוק עם האונקולוגים, הכירורגיים והפתולוגים. בנוסף, המרכז נעזר במאגר הישראלי לדגימות ביולוגיות למחקר (מידג"ם). "חשוב לציין", מוסיפה ד"ר בירימברג-שוורץ, "שלמרכז ישנו אישור מוועדת הלסינקי [ועדה המפקחת על האתיקה של מחקר בבני אדם] ושהחולים מקבלים הסבר מפורט על המחקר טרם חתימתם על טופס ההסכמה".
ד"ר מוחמד עדילה, כירורג אונקולוג במרכז הרפואי הדסה אשר כבר התנסה בשימוש באורגנואידים כמודל מחקרי, מסביר כיצד דגימה קטנה מהגידול יכולה לשמש ליצירת אורגנואידים בכמות כמעט בלתי מוגבלת.
"מוציאים מגוף החולה חתיכת רקמה זעירה של גידול ומעבירים למעבדה אחרי אישור של הפתולוגים. שם מתחיל התהליך של פירוק הרקמה לצברים זעירים המכילים תאים סרטניים. אחד הדברים הייחודיים לאורגנואידים, זה שהם גדלים בתוך ג'ל ביולוגי המאפשר להם להתארגן בצורה תלת ממדית. מדהים לראות שבצלחת תרבית התאים יכולים להסתדר בדיוק כמו בגוף. בתנאים אידיאליים, התרבית משגשגת ומאפשרת תוך זמן יחסית קצר ביצוע ניסויים הכוללים בדיקת יעילות תרופות".
כמו שבגוף תאי הסרטן דורשים סביבה ייחודית לגידולם, גם במעבדה נדרשים תנאים דומים. צוות המרכז לאורגנואידים המורכב מחוקרים בכירים וסטודנטים לתארים מתקדמים שוקד על פיתוח פרוטוקולים ייחודים עבור כל סוגי סרטן. הם מגדלים בהצלחה אורגנואידים ממקור סרטן ראש-צוואר, ריאה, מערכת העיכול, לבלב, רירית הרחם, שד ושחלות וממשיכים בפיתוח פרוטוקולים לגידול סרטנים נוספים.
"בעזרת השימוש באורגנואידים ניתן לבדוק כיום כמעט כל חולה שמיועד לניתוח. אפשר לגדל את האורגנואידים של החולה ולבדוק בצורה מהירה מאוד מהו הטיפול המתאים לו ביותר באופן אישי. העולם צריך לסגת משימוש במודלים מבוססי חיות, ולהתקדם לטכנולוגיה חדשה ומובילה המאפשרת להגיב בצורה מהירה יותר. חולי סרטן לא יכולים להמתין זמן רב עד שיבדקו כל התרופות בעכברים. יש צורך בפלטפורמה מהירה וחזקה שתוכל להביא את הטיפולים התרופתיים בצורה מהירה מאוד", מדגיש ד"ר עדילה.
"יכולתם של אורגנואידים להתחדש באופן עצמאי מאפשרת הרחבה של התרבית וגידול לתקופות ארוכות. אפשר לגדל, להקפיא ולהפשיר אורגנואידים ממקור גידולי באופן כמעט אין סופי. המשמעות היא יתרון עצום ויכולת גישור על הפערים הקיימים בשיטות האחרות", מדגישה ד"ר גרינוולד.
ישנן כיום עוד שיטות שבוחנות תרופות ישירות על הרקמה המוחזקת מחוץ לגוף החולה בתנאי תרבית. אולם בתנאים אלה הרקמות לא נשארות בחיים יותר ממספר שבועות, עובדה המגבילה את השימוש בהן. בנוסף, שיטות כאלה אינן יעילות כשמדובר בביופסיה שנלקחה לאחר טיפולים הגורמים להצטמקות של מספר תאי גידול. לעומת זאת, מספר קטן מאוד של תאי גידול מספיק כדי ליצור תרבית אורגנואידים תלת-ממדית אין סופית. בנוסף, בזכות האפשרות להקפיא ולהפשיר אורגנואידים, ניתן לשלוח ולקבל אותם ממרכזים וממדינות אחרות בתנאי הקפאה מתאימים. כשמדובר ברקמות אנושיות טריות, זהו דבר שעדיין קשה מאוד עד בלתי אפשרי. ד"ר גרינוולד מוסיפה "השאיפה שלנו היא להציע למרכזים אחרים בעולם אורגנואידים המופקים מחולים עם מאפיינים נדירים, המופיעים בשכיחות גבוהה דווקא בישראל, וכך לקדם את המחקר והידע במחלות אלה, במקביל לקבלת אורגנואידים ייחודיים מרחבי העולם".
העתיד כבר כאן
מאגרי אורגנואידים אנושיים ופלטפורמות המבוססות על אורגנואידים אנושיים התפתחו במרכזים רבים בעולם כולל באירופה, בארצות הברית ובדרום אמריקה. בישראל אנחנו הראשונים והיחידים עד כה שמקימים מאגר ופלטפורמה המאפשרת סריקה בתפוקה גבוהה של טיפולים בצורה מותאמת אישית.
הפלטפורמה נגישה לכל הקהילה המדעית בישראל: חוקרים, רופאים וחברות מסחריות. חברות ביוטק יכולות להשתמש בה כדי לזרז תהליכי פיתוח תרופות ולבדוק קריטריונים להכללת מטופלים לקראת ניסויים קליניים.
השיטה מאפשרת בדיקת יעילות של תרופות חדשות וייעוד מחדש של תרופות קיימות. יש לציין שה-FDA האמריקאי אישר שימוש באורגנואידים אנושיים להוכחת יעילות של תרופות שכבר מאושרות עבור סוגי סרטן שונים. הדבר עוזר מאוד לחולי סרטן עם מוטציות נדירות, כלומר מקרים בהם אין מספיק חולים כדי לערוך ניסוי קליני, ולחולים שלא גילו מוטציות ידועות – מצב בו אין המלצה לטיפול ממוקד".
מטרת העל שלנו היא שבכל מרכז רפואי בישראל תהיה גישה למערכת שלנו ושהיא תשמש 'נקודת טיפול', במטרה לאפשר ניבוי של סוג הטיפול המומלץ והתאמתו האישית עבור כל חולה במהירות האפשרית", קובעות ד"ר גרינוולד וד"ר בירימברג-שוורץ.
לפרטים נוספים כנסו לאתר
בשיתוף המרכז לחקר אורגנואידים, המרכז הרפואי הדסה
