מאז תחילת המאה ה-21 חלה מהפכה של ממש בטיפול בחולי סרטן. מטיפול מסורתי שניתן לחולים בהתאם לאיבר ממנו התפתח הגידול, ולפי מדדים נוספים, כמו מידת התפשטות הגידול בגוף, עברו הרופאים בהדרגה לטיפולים בהתאמה אישית, המבוססים על מיפוי המוטציות הגנטיות בגידול. זאת בעקבות ההבנה כי גידול סרטני מתאפיין לעיתים במוטציות ייחודיות, ועל רקע פיתוחן של תרופות חדשות ביולוגיות ואימונותרפיות המכוונות ספציפית כנגד מוטציות מסוימות. על רקע מגמה זו נכנסו לשימוש נרחב הבדיקות הגנומיות שבוחנות מאות גנים ומנסות לאתר מוטציות המאפיינות את הגידול של כל חולה. הטכנולוגיה שמאפשרת ריצוף גנומי נרחב שכזה מכונה NGS (Next Generation Sequencing), והיא שהביאה את הבשורה המשמעותית לעידן הרפואה המותאמת אישית באונקולוגיה.
סרטן המעי הגס והחלחולת הוא אחד הגידולים הסרטניים שבהם נעשה בשנים האחרונות שימוש הולך וגובר בבדיקות גנומיות, להתאמה אישית של טיפולים תרופתיים. מדובר במחלת הסרטן השנייה בשכיחותה בישראל, ובשנה החולפת אובחנו כ-3,200 חולים חדשים. בכ-1/4 עד 1/3 מהמקרים מאובחנים החולים עם מחלה גרורתית, ואלה יזדקקו לטיפול אונקולוגי בתרופות כימותרפיות, ביולוגיות ולעיתים אף באימונותרפיה.
"כיום אנו מבינים שסרטן המעי הגס כבר אינו 'מחלה אחת', אלא אוסף של מספר תתי קבוצות של חולים עם מאפיינים ייחודיים, אשר לחלקם ניתן להתאים טיפול תרופתי אישי בהתאם לפרופיל הגנומי של הגידול", מסבירה ד"ר עינת שחם שמואלי, מנהלת היחידה לגידולי מערכת העיכול במרכז לרפואת הסרטן שבמרכז הרפואי שיבא.
הבדיקות הגנומיות מבוצעות ברובן בדגימה מהגידול עצמו (או מהגרורות) שהוסר במהלך ניתוח או בפעולת ביופסיה ייעודית. הדגימה נשלחת למעבדה לאיתור המוטציות. בדיקת מיפוי גנומי היא כיום בדיקה שבשגרה בכל מקרה בו סרטן המעי הגס אובחן בשלב מתקדם-גרורתי. בדיקות אלה מבוצעות במכונים הפתולוגיים בבתי החולים והן כלולות בסל הבריאות הממלכתי. כמו כן, יש מגוון בדיקות המבוצעות בתיווך חברות שונות במעבדות בחו"ל. כל הבדיקות סורקות עשרות עד מאות גנים לצורך מציאת סמנים גנטים: מוטציות בגנים של הגידול הסרטני, אשר ניתן להתאים כנגדן טיפול תרופתי ייעודי, כמו כן, מאפיינים גנומיים של הגידול שמעידים על תועלת גבוהה לטיפול אימונותרפי, לדוגמה הסמן הגנטי MSI-High (המבטא קיום רצפים שחוזרים על עצמם בתדירות גבוהה לאורך המטען הגנטי של הגידול).
לדברי ד"ר שמואלי, הבדיקות מאפשרות גם לאתר שינויים גנטיים נדירים שיש להם טיפול ביולוגי ספציפי (כגון שינויים בגן NTRK) ומוטציות שהימצאותן מעידה על חוסר תועלת בטיפול תרופתי מסוים כמו מוטציות בגנים RAS ו-BRAF. ישנם מצבים נדירים שבהם הבדיקות מאתרות מוטציות האופייניות לגידולים סרטניים אחרים, ובמידה והן מזוהות בגידול שמקורו במעי הגס – ניתן לשקול שימוש בתרופות המכוונות נגדן, למשל מוטציה שמעידה על ביטוי מוגבר של החלבון HER-2 שמאפשרת כיום התאמת טיפולים תרופתיים ביולוגיים ייעודיים בסרטן השד. פיתוח תרופות המכוונות למוטציות ספציפיות בגידולי סרטן המעי הגס מתקדם כל העת. למשל, לאחרונה נכנסה לשימוש תרופה ביולוגית ייעודית למוטציה ספציפית בגן RAS מסוג G12C.
מיפוי שרידים של הגידול בדם
בשנים האחרונות, לצד בדיקות גנומיות המתבצעות על תאים מהגידול עצמו, חלה התפתחות נוספת וכעת ניתן לבצע מיפוי גנומי מ"ביופסיה נוזלית" בבדיקת דם פשוטה. מדובר בטכנולוגיה שמאפשרת מיפוי גנומי של הגידול על סמך שרידים של החומר הגנטי ה-DNA (דנ"א) מהגידול, אשר חדרו למחזור הדם של המטופל. אחת הבדיקות המובילות בתחום זה היא בדיקת "גארדנט 360" (Guardant 360).
"יש כיום מדע שלם, ולכל בדיקה פלטפורמה ייעודית לזיהוי מקטעי DNA של הגידול", מדגישה ד"ר שמואלי.
בדיקות ביופסיה נוזלית מסייעת לרופאים במצבים שונים, למשל במקרים בהם לא ניתן לבצע ביופסיה נוספת להוצאת רקמה מהגידול הסרטני, או כשביופסיה שכזו עלולה לסכן את החולה. במצבים אלה עובר המטופל בדיקה פשוטה עבורו – בדיקת דם מהווריד, ובשיטות מעבדתיות מתקדמות במיוחד מזוהים בדם שרידי החומר הגנטי מהגידול (הקרויים ctDNA), ואלו עוברים מיפוי גנומי ייעודי לאיתור סמנים ספציפיים.
כיום ידוע כי גידולים סרטניים נוטים להשתנות לאורך מהלך המחלה, ולעתים מתפתחות בהן מוטציות חדשות, או שמוטציות שזוהו בהן בעבר נעלמות עם הזמן. לכן יש חשיבות במיפוי גנומי של הגידול בבדיקות חוזרות, לצורך אפיון הגידול בשלבים שונים והתאמת תרופות לפי הצורך.
לדברי ד"ר שמואלי: "ביצוע ביופסיות להוצאת דגימות של הגידול בכל פעם מחדש עשויה להיות בעייתית, אך באמצעות 'ביופסיה נוזלית' – דגימת דם קלות בהרבה לביצוע".
מצב נוסף בו מתרחב כיום השימוש ב"ביופסיה נוזלית" לחולי סרטן המעי הגס הוא עבור חולים המאובחנים בשלב מחלה מוקדם, אשר עברו הסרה של הגידול הסרטני הראשוני במעי בניתוח, וכעת צריך לזהות האם נותרה בגוף שארית מינימאלית של המחלה המכונה ברפואה MRD (Minimal Residual Disease). MRD יכול לעזור בהערכת הסיכון לחזרה (הישנות) של הגידול לצורך ההחלטה על נחיצות טיפול תרופתי מונע בכימותרפיה. טיפול למניעת הישנות המחלה דורש למעשה מתן כימותרפיה למשך 3 עד 6 חודשים, טיפול אשר מלווה בסיכון לתופעות לוואי וסיבוכים שחלקם עלולים להתמשך לכל החיים.
הקריטריונים הרפואיים שקיימים כיום לזיהוי חולים שאובחנו עם סרטן המעי הגס בשלבים מוקדמים ונמצאים בסיכון גבוה להישנות של המחלה, אינם מספקים דיים, ובפועל רבים מחולי סרטן המעי הגס עוברים טיפולי כימותרפיה מניעתית ללא צורך. לשם המחשה כ-80% מחולי סרטן המעי הגס בשלב 2 של המחלה נרפאים על ידי ניתוח בלבד, ולא נזקקים לטיפול כימי מונע, אך האמצעים לזיהוי קבוצת החולים בהם המחלה תחזור אינם מדויקים.
במחקר שפורסם בחודש שעבר (יוני 2022) בכתב העת ניו אינגלנד ג'ורנל אוף מדיסין, והוצג במקביל בכנס החברה האמריקאית לסרטן (ASCO), הוכח לראשונה כי בדיקת נוכחות MRD, שארית מחלה מינימלית ,בביופסיה נוזלית בחולי סרטן המעי הגס שלב 2 לאחר הסרת הגידול בניתוח מזהה ביעילות את קבוצת החולים הנמצאים בסיכון גבוה להישנות המחלה לאחר הניתוח. במחקר זה טיפול כימותרפי מונע ניתן רק לחולים שהבדיקה זיהתה בדמם לאחר הניתוח שרידי DNA של הגידול. חולים שהבדיקה בדמם הייתה שלילית , כלומר לא זוהו שרידי מחלה מינימלית לא קיבלו טיפול כימותרפי כלל. המחקר הצליח להוכיח כי למרות שפחות חולים קיבלו טיפול כימותרפי מונע – שיעורי הישנות המחלה לא נפגמו. אחת הבדיקות שפותחה לאיתור שארית מחלה מינימלית בדם בביופסיה נוזלית היא בדיקת "גארדנט ריביל" (Guardant Reveal), שנחשבת כיום לבדיקת הביופסיה נוזלית הרגישה ביותר הקיימת בשימוש קליני. הבדיקה מאפשרת לזהות מוטציות במקטעי דנ"א חופשי של הגידול הנמצאים בשכיחות נמוכה של 0.01% בדם המטופלים.
"אנו מקווים שעם הצטברות המידע והמעקב בתחום, בדיקות כאלה תיכנסנה להנחיות הקליניות הרפואיות המקובלות, באופן שיאפשר להשתמש בהן בשימוש קליני שגרתי ובטוח כדי לזהות חולים שניתן לחסוך מהם טיפולי כימותרפיה", מסבירה ד"ר שמואלי.
בעתיד מקווים בקהילה הרפואית כי ניתן יהיה להשתמש בבדיקות ביופסיה נוזלית גם לאיתור מוקדם של גידולים סרטניים, כבדיקת סקר לרבות סרטן המעי הגס. "תיאורטית, אנו מקווים שיתאפשר לבצע בדיקת דם פשוטה, ואת האנשים שבדמם מזוהים סמנים של גידול – ניתן יהיה להפנות לבדיקות אבחון נוספות כגון קולונוסקופיה או לבדיקות הדמיה הכרוכות בחשיפה לקרינה", אומרת ד"ר שמואלי.
בשיתוף אונקוטסט
