הפרוגנוזה שזיו קיבל הייתה קשה. הכאב המחמיר ברגלו התברר כגרורה של סרטן מתקדם שמקורו בריאה, שכבר הספיק לשלוח גרורות גם לגולגולת ולכליה. בגיל 40, מאבא בריא ופעיל, עובד הייטק, הוא הפך לשבר כלי. הכאבים הלכו והחמירו, במיוחד בגלגל העין, וגרמו לפזילה וקשיי ראייה. בצירוף הפגיעה התפקודית ברגל, זיו נאלץ להתנייד בכיסא גלגלים. "אף אחד לא נוקב בתאריך, אבל היה ברור שזה הולך בכיוון אחד והולך לשם מהר", הוא נזכר. ואז, במרכז האונקולוגי ע"ש יוסף פישמן, ברמב"ם, הגיעה ההצעה ששינתה את הכול.
"מהפאנל הגנומי הבנו שטיפול אימונותרפי סטנדרטי למערכת החיסון – התקווה הגדולה כיום של אוכלוסיית המעשנים עם סרטן הריאה – לא יהיה יעיל במצבו", אומרת פרופ' אלונה זר, מנהלת האונקולוגיה הרפואית במרכז האונקולוגי ע"ש פישמן.
"במצב כזה מקובל לתת כימותרפיה אגרסיבית וממושכת, אם כי בשלב כל כך מתקדם במחלה, היינו פסימיים". אלא שבנקודה זו זיו נמצא מתאים למחקר קליני בינלאומי בפאזה שלישית, שמשלב כימותרפיה עם תוספת של אימונותרפיה מסוג חדש ובמנגנון שונה. "ידעתי שהפרוטוקול כבר נוסה, שתופעות הלוואי היו נסבלות, ושנמצאה יעילות מסוימת במגוון סוגים של גידולים. לא יכולתי להבטיח יותר מדי, אבל אמרתי לו: זה הצ'אנס שלך". זיו מצידו הבין שאין לו מה להפסיד: "ידעתי שזה מאוד ראשוני, עוד לפני אישורים, אבל לא התלבטתי לרגע".
הטיפול ניתן לו אחת לשלושה שבועות, עם הקפדה יתרה על הפרוטוקול לפי דרישות המחקר. "יום שלם שמתחיל בסדרת בדיקות וממשיך בעירוי", הוא מתאר, ומעיד כי תופעות הלוואי שחש היו מינוריות, אם בכלל. התוצאות ניכרו במהירות שהפתיעה לא רק אותו, גם את הרופאות החוקרות: "תוך שבועות הכאבים פחתו, הראייה התחדדה, זיו חזר לעמוד על הרגליים, וגם הבדיקות היו משביעות רצון", אומרת פרופ' זר. שנתיים מתחילת הטיפול, על פי הפרוטוקול ולאור התמונה הקלינית, הוא הופסק.
בינתיים, זיו חזר לעצמו לחלוטין, "כמו שהייתי ויותר", הוא אומר, כי כעת יש לו הרבה יותר מודעוּת לשגרה נכונה, לתזונה ולספורט. בסרטן, אומנם, לא מקובל להגדיר הירפאות שלמה, לשם כך יידרשו עוד כמה שנות מעקב, אבל שנה מתום הטיפול, המחלה מוגדרת אצלו בנסיגה מלאה (Complete Response). "אין זכר לכאבים או קושי תפקודי. הנגעים שהתגלו נמצאים בתוכי, הם לא הוסרו, אבל התכווצו מאוד, לא מסכנים אותי ולא מפריעים בשום צורה".
מהמעבדה למיטת החולה ולהפך
המקרה של זיו אינו חריג, הוא תוצר של אקוסיסטם מחקרי שלם. "המחקר הקליני מאפשר לנו להנגיש למטופלים את חוד החנית, את מגוון הטיפולים הרחב ביותר והחדשני ביותר, הישר מהמעבדה – Bench to bedside", מסבירה פרופ' אירית בן אהרון, מנהלת המרכז האונקולוגי.
"מעבר לכך, המחקרים הקליניים גם מחייבים אותנו לסטנדרט עבודה קפדני בכל הרמות והתהליכים. הדרישות הגבוהות של חברות הפארמה, והביקורות התכופות (Audits) במרכז כחלק מהשגרה המחקרית, מכתיבות דפוסי עבודה מחמירים ונוקשים מהרגיל. הדבר משפר את העבודה הרב צוותית, מחדד את החשיבה המערכתית, ומדייק את כלל התהליכים במוסד הרפואי".
פרופ' זר מתארת מוטיבציה כפולה לגייס מטופלים למחקרים, הן כדי להנגיש להם את הטיפול המיטבי, והן כדי לסייע למחקר ולקדם את המדע. היא מדגישה את היתרונות שמגלם הניסוי הקליני גם עבור אלה שהוגרלו לקבוצת הביקורת, שכן לפי כללי האתיקה, הגוף שעורך את המחקר מחויב לממן עבורם את ה-Standard of care העולמי, לרבות טיפולים שאולי לא מצויים בסל התרופות בישראל.
השתתפות במחקרים הקליניים (Clinical Trials) בפאזות השונות היא רק צד אחד במצוינוּת של המרכז ושל המחקר המתקיים בו בפרט. הצד השני כולל מחקרים שהמרכז עצמו יוזם ומקיים.
פרופ' בן אהרון: "רופאים חוקרים מיישמים את החשיבה המחקרית גם במישור הקליני – הטלת ספק וניסיון לחקור שאלות על בסיס תופעות שנצפות במציאות הקלינית למול החולים, מביאים למחקר יזום שלפעמים הוא היסוד לפריצות הדרך. אנחנו מעודדים אותם לעשות זאת ומספקים את הכלים, המשאבים והתשתית הנדרשים. מחקר כזה, שיכול בעצמו להיות קליני או תרגומי (Translational Research) – כמעין גשר בין המחקר הבסיסי והאקדמי ובין הטיפול – הוא חלק מהדנ"א שלנו, והוא מקרין על ההתנהלות כולה. אנחנו משתדלים לבחון את הדברים מזווית רב ממדית, ולא מעט פיתוחים התחילו כך, במהופך – Bedside to bench. ובתוך הסביבה הטיפולית והמחקרית הפורה הזאת, צומח גם דור הרופאות והרופאים הבא".
אלגוריתם שמנבא רעילות ויעילות
בטיפול אונקולוגי יש שיווי משקל עדין בין יעילות לרעילות. לא פעם, הדרך היחידה להגיע אליו, בטווח הארוך, היא לבחון את הדברים בתוך ומתוך הזירה עצמה. "רופאים-חוקרים עם ממשק קבוע למטופלים, שיושבים מול אוכלוסיות שונות ורואים תגובות שונות, הם המתאימים ביותר למשימה כזאת, והם זקוקים לפלטפורמה שתאפשר אותה", אומרת פרופ' בן אהרון. היא מדגישה את הפער הקיים בין הנתונים המחקריים שמופיעים בספרות המקצועית, ודאי בתחילת הדרך הטיפולית, ובין "העולם האמיתי" – זה שלא מתנהל בתנאי מעבדה או בקרב מטופלים ש"נבחרו בפינצטה". כאן, יש חשיבות עצומה למחקרי דאטה, תוך שימוש במסדי נתונים גדולים ובכלי בינה מלאכותית (AI) ולמידת מכונה (ML).
"אנחנו רוצים לבחון מה קורה לאלפי ואולי עשרות אלפי מטופלים שקיבלו פרוטוקול מסוים. לבדוק, למשל, אם ניתן לחזות את פרופיל הרעילות לאורך זמן, ואם יש דרך לצמצם אותו מראש. כדי לנבא תגובה לפי מאפיין מסוים, יש צורך בשדות ענקיים, באלגוריתמים של למידה עמוקה, באמצעי הדמיה פונקציונליים ובמתודולוגיות מתקדמות של ביואינפורמטיקה. העתודות הגדולות ביותר למחקר כזה נמצאות בבתי החולים ובקופות החולים, ואנחנו משקיעים לא מעט ביצירת התשתית המחקרית, באיסוף החומר הקליני ובתיוג וניהול הדאטה, כדי שנוכל בעתיד לשאול שאלות ולקבל תשובות מהימנות. למצוא, למשל, השפעות וקשרים בין רמות של תרופה בדם, פרופיל המיקרוביום, פרופיל מערכת החיסון ופרמטרים שונים של רפואה מותאמת אישית. כל זה מצריך אינטגרציה של נתונים, ויש לכך אימפקט גדול מבחינה יישומית".
מרכיב חשוב נוסף במצוינות המוסדית נוגע לפרסומים אקדמיים, מענקי מחקר תחרותיים ושותפוּת בקונסורציומים עולמיים. פרופ' בן אהרון מונה בגאווה שותפויות איתנות עם מוסדות מובילים בארצות-הברית ובאירופה, דוגמת מרכז הסרטן ממוריאל סלואן קטרינג (MSK) בניו יורק, מרכז הסרטן בסטנפורד, ארגון ה—EORTC האירופי שהיא עצמה משמשת בו ראש כוח משימה לסרטן בצעירים, וכן האיגוד האירופאי לאונקולוגיה רפואית (ESMO), שפרופ' זר רשמה בו לאחרונה תקדים כשהייתה לישראלית הראשונה בראש צוות בינלאומי שכתב את הקווים המנחים (guidelines) לטיפול בסרטן ריאה מוקדם ומתקדם מקומית. "החיבורים החזקים לחו"ל, הן לחברות הפארמה והן למוסדות האקדמיים, הם מדד חשוב למעמד ולאיכות שלנו, עדות לסטנדרט המחקרי והטיפולי, וכמובן, מכפיל כוח של משאבים והזדמנויות למטופלים".
עושר טיפולי חסר תקדים
כדי להימצא תמיד בחזית החדשנות ולהציע את הטוב ביותר שקיים באותה נקודת זמן, המרכז האונקולוגי ברמב"ם מקפיד להימצא תמיד עם מחקרים קליניים פתוחים שרק "מחכים" למטופלים המתאימים. אלה כוללים תתי זנים נדירים שלרפואה הסטנדרטית עוד אין מה להציע להם. כחלק מכך, בין המרכזים בארץ יש חילופי ידע ועדכונים שוטפים, כדי שלמחקר ברמב"ם יוכלו להגיע מטופלים הנושאים גידולים עם מוטציות ספציפיות גם ממוסדות אחרים. לא פעם, המטופלים המעורים, אלה שמרבים לקרוא על הזן הספציפי, שואלים על האופציות ואפילו יוזמים חיבורים. לשם הנגשה נוספת, נפתח עבורם אתר מטעם רמב"ם המפרט את כלל המחקרים הפתוחים.
פרופ' זר מעידה כי ישראל היא יעד מבוקש למחקר מצד חברות התרופות, בעיקר בשל איכות הצוותים והמערכת הרפואית. ברמב"ם, ליתרונות מצטרף גיוון האוכלוסייה של צפון הארץ, כמו גם יחידת מחקרים קליניים גדולה, חזקה וקפדנית במיוחד, בעלת מוניטין של בטיחות למטופלים, אמינות מחקרית ויעילות בניהול המחקר. על היחידה למחקרים קליניים, מהגדולות בארץ, מנצחת ד"ר אביבית פאר, ואת תחום מחקרי הפאזה הראשונה, שמגיעים להישגים עולמיים מרשימים מנהלת ד"ר רות פרץ. הסיטואציה הגיאופוליטית מהווה לעיתים אתגר. אבל פרופ' זר מציינת בסיפוק שהניסויים הקליניים שמתקיימים במרכז האונקולוגי לא הופרעו לכל אורך המלחמה, כולל הוצאת דגימות בתקופות של שמיים סגורים, וכי אפילו בתקופת הקורונה, רמב"ם היה מהמרכזים היחידים בעולם שלא רק שלא חוו ירידה בהיקף הניסויים הפעילים – אפילו רשמו עלייה.
כמי שעוסקת באונקולוגיה לאורך שנים, פרופ' זר מתקשה לזכור תקופה של התקדמות כזאת, אם בהיצע הטיפולים ואם בקצב הפיתוח. "יש הרבה פריצות דרך סביב ההתפתחות המדהימה במדע ובטכנולוגיה. למשל, ביכולת להבין את מבנה המולקולה בצורה גרפית ולפעול על חלבונים שבעבר נחשבו לבלתי נגישים לחלוטין. קל היום יחסית לייצר טיפולים שתוקפים אנזימים, או מולקולות שנכנסות לתא החלבון ומעכבות אותו מבפנים. ממצב של כימותרפיה בלבד עברנו לאסטרטגיות חדשות שפועלות באופן ממוקד ומדויק, ודווקא מחזקות ולא מחלישות את המערכת".
גם זיו, מניסיונו, מתרשם שההתמודדות עם הסרטן שונה כעת מאוד מהתדמית שעדיין מיוחסת לה. "אנשים לא מבינים את המהירות של התפתחות התרופות והטיפולים. אם אני יכול להעביר מסר, אומר לא לזלזל, לא להזניח, ללכת להיבדק – אבל גם, היה והמחלה מתגלית, לשנות פרספקטיבה. האבחון היבש הוא לאו דווקא 'גזר דין' כפי שאנחנו זוכרים ומדמיינים מהעבר. יש היום אופציות נוספות, הן נולדות כל הזמן, ובזכותן אני עדיין כאן".
בשיתוף הקריה הרפואית רמב"ם
